La siguiente temporada, hizo su debut en Serie A el 25 de enero de 2003, contra Como. Pronto se estableció en la alineación titular indiscutible en el centro del campo durante las próximas temporadas y fue considerado uno de los jugadores jóvenes más prometedores de la liga italiana, ayudando a Roma a un segundo lugar en la Serie A durante la temporada 2003-04 y 2 finales consecutivas de Copa Italia en 2006 y 2007. Debido a su madurez, tenacidad y liderazgo en el terreno de juego, el 15 de marzo de 2006, De Rossi usó por primera vez el brazalete de capitán en un partido de la Copa de la UEFA contra el Middlesbrough.
